Durante décadas, o tratamento do câncer se apoiou principalmente em três pilares: cirurgia, quimioterapia e radioterapia. Nos últimos anos, porém, uma nova geração de terapias começou a transformar esse cenário ao explorar o próprio sistema imunológico do paciente como ferramenta de combate à doença.

Uma dessas abordagens é a terapia CAR-T, um tipo de imunoterapia que modifica geneticamente células de defesa para que elas passem a reconhecer e atacar tumores. Em alguns tipos de câncer do sangue, o tratamento já apresentou resultados importantes — inclusive em pacientes que não haviam respondido a outras terapias.

Em entrevista ao Olhar Digital, o pesquisador Martín Hernán Bonamino, chefe do Programa de Terapia Celular e Gênica do Instituto Nacional de Câncer (INCA), explica como funciona essa tecnologia e por que ela representa uma das estratégias mais inovadoras da imunoterapia atual.

A terapia funciona como uma espécie de reprogramação do sistema imunológico. As células utilizadas no tratamento são coletadas do próprio paciente, modificadas em laboratório para identificar células tumorais e depois reinfundidas no organismo, onde passam a circular pelo corpo em busca do alvo: as células tumorais.

Apesar dos resultados promissores, o processo ainda é complexo. Cada tratamento é produzido individualmente a partir das células do paciente, o que exige infraestrutura altamente especializada e contribui para o custo elevado da terapia.

Ao longo da conversa, Bonamino também discute os desafios para ampliar o acesso à tecnologia no Brasil e iniciativas de pesquisa que buscam tornar o tratamento mais rápido e mais acessível.

Como funciona a terapia CAR-T

Olhar Digital: O que caracteriza a terapia CAR-T e como ela utiliza o sistema imunológico do próprio paciente?

Martín Hernán Bonamino: “A terapia CAR-T é uma terapia relativamente nova, tem menos de 10 anos que foi aprovada pela primeira vez para comercialização. Ela consiste em pegar as células de defesa do próprio paciente e reeducá-las em laboratório para que elas passem a reconhecer o tumor. Isso é algo que normalmente acontece na resposta imune contra-tumoral. Existem células de defesa que reconhecem o tumor e conseguem, eventualmente, controlá-lo ou até eliminá-lo, mas na maioria dos tumores que a gente depois vai tratar quimicamente esse processo falhou. Então, a terapia CAR-T consiste em tirar algumas dessas células de defesa, que são os linfócitos T (daí que vem o T do CAR-T), e modificá-las geneticamente em laboratório com um gene que vai codificar uma molécula chamada CAR. Esse CAR funciona como um receptor na membrana da célula — uma proteína artificial desenhada por biotecnologia e engenharia genética.”

Olhar Digital: Na prática, como um linfócito T comum é transformado em uma célula CAR-T?

Bonamino: “Uma célula CAR-T nada mais é do que um linfócito T do paciente que foi modificado para expressar na sua membrana a molécula do CAR. Isso acontece através da retirada das células de defesa do paciente, de uma forma muito parecida com uma doação de sangue. As células passam por uma máquina, as células brancas de defesa são retidas e o resto é devolvido ao paciente. Essas células então vão para o laboratório, são modificadas geneticamente, cultivadas por alguns dias e depois a gente faz uma série de testes de qualidade. A partir daí, essas células são reinfundidas no paciente.”

Olhar Digital: O que torna essa abordagem diferente de tratamentos tradicionais contra o câncer?

Bonamino: “O que diferencia é que o princípio ativo da terapia basicamente é uma célula do próprio paciente. Ao contrário de uma terapia em que você recebe um quimioterápico, uma radiação, uma cirurgia ou até imunobiológicos, como anticorpos — que ficam no corpo por um tempo e depois são eliminados — aqui é uma droga viva. Cada linfócito que entra no paciente, quando é ativado, multiplica o seu número, prolifera e gera células filhas. Muitas vezes essas células permanecem no corpo do paciente por muitos anos. Há evidência de que, em alguns casos, elas podem ser encontradas até 10 ou 15 anos depois da infusão. Por isso, em geral, fazemos uma única infusão do produto.”

Olhar Digital: Em quais tipos de câncer essa terapia já apresenta resultados mais consolidados?

Bonamino: “Principalmente os cânceres para os quais a terapia CAR-T já está aprovada. Alguns tipos de leucemia, como as leucemias derivadas de células B e a leucemia linfoblástica aguda, alguns linfomas também derivados de células B e o mieloma múltiplo. Para essas três doenças já existem produtos comerciais aprovados pela Anvisa. Esses produtos são desenvolvidos por empresas farmacêuticas que coletam as células do paciente, fazem a modificação genética e devolvem o produto pronto para ser usado no tratamento.”

Olhar Digital: Quantos pacientes poderiam se beneficiar da terapia CAR-T no Brasil hoje?

Bonamino: “A gente tem um número para leucemias, em torno de 2 a 3 mil pacientes por ano no Brasil, e para o mieloma múltiplo uma escala um pouco maior. Então, somando essas três indicações de hoje, a gente acredita que isso gire em torno de 2 a 6 mil pacientes por ano no país. O que não é exatamente uma doença de altíssima prevalência, mas também não é uma população desprezível. Agora, dados preliminares têm mostrado que a mesma maneira de preparar uma célula CAR-T a partir do próprio paciente pode ser usada também em pacientes com doenças autoimunes. Os dados em lúpus refratário são muito interessantes, e em outras doenças autoimunes também.”

Entenda: o que significa CAR-T

A sigla CAR-T vem do inglês Chimeric Antigen Receptor T cells, que pode ser traduzido como “linfócitos T com receptor quimérico de antígeno”. Na prática, como o pesquisador explicou, trata-se de células de defesa do sistema imunológico que são modificadas em laboratório para reconhecer antígenos específicas presentes nas células tumorais.

Quando surgiu a terapia CAR-T

A primeira terapia CAR-T aprovada para uso clínico foi liberada nos Estados Unidos em 2017, após décadas de pesquisa em engenharia genética e imunologia. Desde então, novas versões da tecnologia foram desenvolvidas para tratar diferentes tipos de câncer do sangue e continuam sendo estudadas para outras doenças.

Por que a terapia ainda é rara e cara

Mesmo após anos de pesquisa e aprovação regulatória, a terapia CAR-T ainda é usada em um número relativamente pequeno de pacientes (algumas dezenas de milhares em estimativas recentes).

Estudos indicam que apenas uma parcela dos pacientes elegíveis consegue receber terapias CAR-T — em algumas análises, entre 20% e 30% — devido ao custo elevado e à complexidade da produção das células.

Olhar Digital: Hoje já existem terapias CAR-T comercializadas. Como funciona esse modelo e quanto custa o tratamento?

Bonamino: “Para essas três doenças (leucemias derivadas de células B, linfomas derivados de células B e mieloma múltiplo) já existem produtos comerciais. Comerciais quer dizer empresas, indústrias farmacêuticas que, pelo serviço de coletar a célula do paciente, preparar essas células e depois devolvê-las para o tratamento, cobram um valor que não é baixo — algo entre R$ 2 e 3 milhões por paciente. Esse serviço de preparo dessas células é o que está sendo comercializado.”

Olhar Digital: Por que a produção dessas células ainda é considerada um processo complexo?

Bonamino: “Cada terapia é feita a partir das células do próprio paciente. Você coleta essas células, leva para o laboratório, modifica geneticamente, expande essas células e depois devolve ao paciente. Tudo isso precisa ser feito atendendo a todas as normas regulatórias. Para que isso aconteça, é preciso capacitar os centros e garantir uma série de requisitos de qualidade. Cada produto que é produzido precisa passar por uma bateria de testes de liberação. Do ponto de vista do regulador, produzir uma célula CAR-T para tratar um paciente tem o mesmo rigor de qualidade que produzir milhões de doses de vacina.”

Olhar Digital: O tempo de produção também pode ser um desafio para os pacientes?

Bonamino: “Hoje, com os produtos comerciais, os pacientes têm as células coletadas e essas células são enviadas para fora do país para que o produto seja preparado. Quando o produto está pronto, ele é importado de volta para ser usado naquele paciente. Esse processo todo — desde a coleta das células até o paciente receber a infusão — muitas vezes ultrapassa um mês. E alguns pacientes têm uma doença tão agressiva que não têm um mês para esperar. Então uma terapia que possa ser gerada em oito ou quinze dias teria um benefício real para o paciente.”

Olhar Digital: O senhor mencionou no seu artigo no The Conversation que pesquisas recentes tentam substituir vetores virais por métodos baseados em DNA. O que muda com essa estratégia?

Bonamino: “Tradicionalmente, a modificação genética dessas células é feita usando um vetor viral, que é uma versão modificada do HIV que não consegue mais causar doença, mas consegue entregar o gene que a gente quer dentro da célula. O que a gente tem trabalhado aqui já há mais de dez anos é substituir esse reagente não por um vírus, mas por um pedaço de DNA que a gente introduz na célula com um pulso elétrico. Com isso, em vez de precisar produzir esse vetor viral, a gente pode mandar produzir esse pedaço de DNA, que custa muito menos e permite fazer mais produtos com o mesmo lote. Isso ajuda a acelerar o desenvolvimento e também a reduzir o custo do processo.”

Olhar Digital: Esses vetores virais também têm impacto importante no custo da terapia?

Bonamino: “Só esse reagente custa, para vocês terem uma ideia, em torno de US$ 1 milhão para preparar um lote, uma quantidade suficiente para algo como 80 ou 90 produtos de CAR-T. Ou seja, cada produto pode gastar em torno de US$ 15 mil só desse reagente, algo perto de R$ 100 mil, apenas para fazer a modificação genética das células. Isso também dificulta o desenvolvimento de novas terapias. Mesmo que a gente queira testar uma nova molécula em um ensaio clínico pequeno, com cinco ou dez pacientes, já precisa comprar esse lote inteiro do vetor viral, o que exige um investimento muito alto logo no início do estudo. Quando pensamos em produzir essas terapias em maior escala, o custo de cada produto faz muita diferença, porque quem está bancando essa conta é o Sistema Único de Saúde.”

Novas pesquisas e caminhos para ampliar o acesso

Olhar Digital: O senhor também citou pesquisas envolvendo anticorpos derivados de lhamas. O que essas moléculas têm de especial?

Bonamino: “Lhamas, assim como outros animais — também é verdade para tubarões e raias, por exemplo — e para outros camelídeos, fazem anticorpos parecidos com os do humano, mas fazem também anticorpos que são menores e mais simples. Enquanto o anticorpo humano tem quatro proteínas juntas, o anticorpo de lhama é uma proteína só. Do ponto de vista biotecnológico, isso é interessante porque são proteínas menores e menos complexas, o que permite trabalhar com elas com mais liberdade. Quando esses anticorpos são usados para montar os CARs, o gene também fica menor, o que facilita o desenvolvimento dessas células.”

Curiosidade: como os anticorpos de lhamas entraram na biotecnologia

Anticorpos menores produzidos por camelídeos — como lhamas, alpacas e camelos — foram descritos pela primeira vez em 1993 por pesquisadores na Bélgica. Essas moléculas, conhecidas na literatura científica como nanocorpos, têm uma estrutura mais simples do que os anticorpos humanos e podem ser mais fáceis de manipular em laboratório.

Desde então, elas passaram a despertar interesse na biotecnologia e hoje já aparecem em pesquisas biomédicas, ferramentas de diagnóstico e até em medicamentos aprovados, além de serem exploradas no desenvolvimento de novas terapias contra o câncer.

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O futuro da terapia CAR-T

Entenda: cânceres hematológicos x tumores sólidos

Antes da próxima pergunta, trago uma breve explicação. Cânceres hematológicos são aqueles que afetam células do sangue ou do sistema imunológico, como leucemias, linfomas e mieloma múltiplo. Nessas doenças, as células tumorais circulam no sangue ou na medula óssea, o que facilita que terapias como a CAR-T entrem em contato com elas. Já os tumores sólidos formam massas em órgãos ou tecidos — como pulmão, mama ou cérebro.

Olhar Digital: A terapia CAR-T já apresenta bons resultados em cânceres hematológicos. Por que ainda é mais difícil aplicar essa abordagem contra tumores sólidos?

Bonamino: “Nos tumores sólidos existem vários desafios adicionais. Um deles é encontrar alvos moleculares que estejam presentes nas células tumorais, mas não nas células normais. Além disso, o próprio tumor aprende a lidar com a resposta imune antitumoral e desenvolve mecanismos para atenuar essa resposta. Por isso, muitas vezes as células CAR-T têm dificuldade primeiro de chegar ao tumor e depois de eliminar essas células.”

Olhar Digital: A terapia CAR-T ainda está evoluindo? Em que estágio essa tecnologia se encontra hoje?

Bonamino: “A gente entende que essas células de CAR-T que temos hoje são, se eu não me engano, a versão 1.0 dessa tecnologia. Sem dúvida os melhoramentos vão levar à versão 2.0 ou 3.0. Essas células vão ser muito mais potentes, mais rápidas de produzir e mais baratas de produzir. E talvez passem a ser capazes de tratar outros tumores também, como os tumores sólidos, além de outras aplicações, como doenças autoimunes.”

Olhar Digital: Se essas iniciativas avançarem, o que pode mudar para pacientes que hoje não têm opções de tratamento?

Bonamino: “Acho que a gente pode passar a ter pacientes que hoje não têm esse tratamento sendo atendidos. Acho que isso é o que está guiando todos nós. Todos nós que trabalhamos com isso ficamos muito angustiados com não ter o que oferecer para esses pacientes quando falamos do tratamento. Hoje já temos um produto que conceitualmente é muito bom e apresenta resultados muito interessantes, mas ele ainda falha em alguns pacientes. Então o que todos estamos tentando fazer é melhorar esse produto, torná-lo mais potente, para que ele seja eficaz, se não em todos os pacientes, na grande maioria. A ideia é que a gente consiga oferecer essa terapia para mais pacientes, com custo reduzido e com capacidade de produção no país, de modo que o governo possa pagar isso sem ser muito onerado, para que mais pessoas possam se beneficiar dessa revolução biotecnológica que já está acontecendo.”

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