Uma pesquisa publicada na revista Nature Cell Biology identificou um novo papel da vitamina B2, também conhecida como riboflavina, na sobrevivência de células cancerosas. O estudo, repercutido anteriormente pelo Olhar Digital, mostrou que a substância ajuda a manter ativo um mecanismo que protege essas células da ferroptose, um tipo de morte celular associado a danos nas membranas.

A descoberta foi conduzida por pesquisadores da Universidade de Würzburg, na Alemanha, incluindo o biólogo brasileiro José Pedro Friedmann Angeli. Em entrevista ao Olhar Digital, ele explicou como a vitamina participa desse processo, por que a ferroptose tem atraído atenção crescente na pesquisa sobre câncer e quais são os próximos passos do trabalho.

Angeli também reforçou que os resultados não significam que a vitamina B2 seja prejudicial à saúde ou que as pessoas devam reduzir seu consumo. Segundo ele, as conclusões ainda estão restritas a estudos experimentais e servem principalmente para orientar o desenvolvimento de futuras estratégias terapêuticas.

Confira a entrevista:

A descoberta sobre a vitamina B2 e a ferroptose

Olhar Digital: Em termos simples, o que vocês descobriram sobre a relação entre a vitamina B2 e a ferroptose?

José Pedro Friedmann Angeli:

O nosso grupo estuda mecanismos de reparo em lipídios. A gente sabe muito sobre reparo de DNA e de proteínas, mas o reparo de lipídios ainda é um campo em desenvolvimento.

Alguns anos atrás, descobrimos uma enzima que é crucial para proteger os lipídios e promover a atividade de antioxidantes nas membranas celulares. Neste estudo, mostramos que essa enzima depende da vitamina B2 para funcionar. Ou seja, é preciso haver um aporte dessa vitamina para que ela continue protegendo os lipídios contra danos causados por radicais livres.

O que conseguimos demonstrar é que algumas células tumorais podem se tornar mais sensíveis à morte celular quando o metabolismo da vitamina B2 é inibido. Em termos gerais, esse foi o principal achado do trabalho.

Acho que essa descoberta é importante porque ajuda a entender melhor a relação entre micronutrientes e mecanismos de dano aos lipídios, uma área que ainda está em expansão dentro da biologia celular.

Olhar Digital: O que mais surpreendeu a equipe durante a pesquisa?

José Pedro Friedmann Angeli:

O mais surpreendente foi justamente a correlação entre a disponibilidade da vitamina B2 e a capacidade antioxidante das células.

O que observamos é que, mesmo quando as enzimas responsáveis por essa proteção estão presentes e sendo expressas pelas células, elas não conseguem atuar de forma eficiente se a vitamina estiver limitada. Isso mostrou de maneira muito clara o quanto esse micronutriente é importante para o funcionamento desse mecanismo de defesa.

Agora estamos tentando entender se é possível explorar esse processo de forma terapêutica. A ideia é investigar se conseguimos desenvolver agentes farmacológicos capazes de mimetizar esse estado de deficiência da vitamina B2 e utilizar essa estratégia em modelos de tumores.

Esse foi, provavelmente, o aspecto mais surpreendente e a principal sacada do estudo.

Olhar Digital: Por que a ferroptose tem despertado tanto interesse na pesquisa sobre câncer?

José Pedro Friedmann Angeli:

Grande parte desse interesse surgiu a partir de estudos publicados nos últimos anos mostrando que células tumorais resistentes a terapias convencionais acabam adquirindo sensibilidade à ferroptose.

Durante a quimioterapia, por exemplo, a maior parte das células tumorais é eliminada, mas sempre existe uma população que sobrevive. Muitas dessas células passam por um processo chamado transição epitélio-mesenquimal, frequentemente associado à resistência terapêutica. Por motivos que ainda não são totalmente compreendidos, elas também se tornam mais vulneráveis à ferroptose.

Isso abriu a possibilidade de combinar terapias convencionais com estratégias capazes de induzir esse tipo de morte celular, reduzindo a população de células residuais que pode voltar a dar origem ao tumor.

Além disso, a ferroptose tem atraído atenção porque parece estar relacionada a diferentes situações patológicas. Ao contrário de outras formas de morte celular, ela está ligada a danos oxidativos que acontecem naturalmente nas células. Quando esses danos se acumulam e os mecanismos de reparo deixam de ser eficientes, a ferroptose pode ser desencadeada.

Por isso, o interesse na área cresceu não apenas na pesquisa sobre câncer, mas também em estudos que investigam outros processos biológicos e doenças.

Entenda: o que é ferroptose

A ferroptose é um tipo de morte celular associado ao acúmulo de danos oxidativos nos lipídios que compõem as membranas das células. Diferentemente de outros mecanismos de morte celular, ela ocorre quando esses danos superam a capacidade de reparo e proteção da célula. Nos últimos anos, pesquisadores passaram a investigar se esse processo pode ser explorado para eliminar células cancerosas resistentes a tratamentos convencionais.

Como a descoberta pode ajudar no combate ao câncer

Olhar Digital: Como essa descoberta pode contribuir para futuros tratamentos contra o câncer?

José Pedro Friedmann Angeli:

Hoje existem duas grandes estratégias sendo exploradas quando falamos em ferroptose e câncer: a glutationa peroxidase 4 (GPX4) e a FSP1.

Recentemente, alguns estudos publicados em revistas de alto impacto mostraram que determinadas células tumorais apresentam uma dependência maior dos mecanismos de proteção mediados pela FSP1. Isso foi observado em alguns modelos metastáticos e também em modelos de câncer de pulmão.

Nesses trabalhos, tanto a inibição genética quanto a farmacológica da FSP1 levaram a uma redução significativa do crescimento tumoral. Isso sugere que essa proteína pode ser um alvo interessante para novas estratégias terapêuticas.

A vitamina B2 entra nessa história porque a FSP1 depende dela para funcionar. Sem a vitamina, esse sistema de proteção perde atividade. Por isso, estamos investigando se bloquear a entrada ou o metabolismo da vitamina B2 pode reproduzir os efeitos observados quando a própria FSP1 é inibida.

Ainda estamos em uma fase inicial. O que buscamos agora é validar esse conceito experimentalmente e entender se a restrição da vitamina B2 nas células tumorais pode gerar um efeito antitumoral em diferentes modelos de câncer.

Olhar Digital: Qual é o papel da proteína FSP1 nesse mecanismo?

José Pedro Friedmann Angeli:

A FSP1 pertence a uma classe de proteínas chamada oxidoredutases. De forma simplificada, essas proteínas transferem elétrons de moléculas presentes no metabolismo celular para outras substâncias.

No caso da FSP1, ela fica associada às membranas das células e ajuda a manter a atividade antioxidante dessas estruturas. As membranas não são formadas apenas por lipídios e proteínas; elas também contêm antioxidantes que atuam protegendo a célula contra danos causados por radicais livres.

Quando esses antioxidantes são consumidos durante esse processo de proteção, a FSP1 atua reciclando essas moléculas para que elas possam continuar funcionando. Em outras palavras, ela ajuda a regenerar os antioxidantes e a manter a capacidade de defesa das membranas contra a oxidação dos lipídios.

Para desempenhar essa função, a proteína depende da vitamina B2, que atua como cofator nesse processo de transferência de elétrons. Sem ela, a atividade da FSP1 deixa de ocorrer de forma eficiente e esse mecanismo de proteção perde parte da sua capacidade de atuação.

O que é a proteína FSP1

A FSP1 é uma proteína envolvida na proteção das membranas celulares contra danos oxidativos. Segundo Angeli, ela atua reciclando antioxidantes consumidos durante o combate aos radicais livres. O estudo mostrou que a atividade dessa proteína depende da vitamina B2, o que ajuda a explicar por que a riboflavina influencia a sensibilidade das células à ferroptose.

Olhar Digital: Qual é o papel da roseoflavina nessa pesquisa?

José Pedro Friedmann Angeli:

Utilizamos a roseoflavina como uma prova de conceito. Ela é uma molécula muito parecida com a riboflavina, a forma mais conhecida da vitamina B2, mas possui uma pequena modificação em sua estrutura química.

O que torna essa substância interessante é que ela utiliza as mesmas vias de entrada e metabolização da vitamina B2. A célula a reconhece e a processa da mesma forma que faria com a riboflavina.

A diferença é que, depois de metabolizada, a roseoflavina perde uma das funções essenciais desempenhadas pela vitamina B2. Ela consegue se ligar às proteínas que normalmente utilizariam a riboflavina, mas não consegue participar adequadamente da transferência de elétrons necessária para a atividade dessas enzimas.

Na prática, ela ocupa o lugar da vitamina B2, mas gera um cofator biologicamente inativo. A proteína continua presente na célula, porém deixa de funcionar corretamente. Foi justamente esse conceito que utilizamos para demonstrar que a atividade da FSP1 depende da vitamina B2.

O que é a roseoflavina?

A roseoflavina é uma molécula muito semelhante à riboflavina, a forma mais conhecida da vitamina B2. Por utilizar as mesmas vias de entrada e metabolização da vitamina, ela pode ocupar seu lugar dentro das células. A diferença é que não consegue desempenhar todas as funções da riboflavina, o que levou os pesquisadores a utilizá-la como ferramenta para investigar o papel da vitamina B2 na atividade da FSP1.

Olhar Digital: O que é importante esclarecer para evitar interpretações equivocadas sobre o estudo?

José Pedro Friedmann Angeli:

A principal mensagem é que nossos experimentos foram realizados em células cultivadas em laboratório e em modelos animais. Não é possível extrapolar esses resultados diretamente para seres humanos.

De maneira alguma sugerimos que consumir vitamina B2 aumente a propensão ao câncer ou que reduzir sua ingestão seja benéfico. O organismo humano é muito mais complexo do que os sistemas experimentais utilizados nesse tipo de pesquisa e envolve interações entre diversos micronutrientes e processos biológicos.

O que o estudo mostra é que começamos a compreender melhor alguns mecanismos celulares e, a partir desse conhecimento, podemos formular perguntas mais específicas e desenvolver moléculas capazes de explorar esses processos de forma controlada.

Hoje temos evidências experimentais de que a vitamina B2 participa desse mecanismo de proteção celular, mas ainda não é possível extrapolar esses resultados para a saúde humana. Ainda estamos longe de fazer qualquer recomendação relacionada ao consumo da vitamina ou à saúde humana. O objetivo da pesquisa é entender a biologia envolvida e avaliar se esse conhecimento pode ser usado futuramente no desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas.

O que ainda falta descobrir

Olhar Digital: Ainda existem grandes lacunas no entendimento da ferroptose?

José Pedro Friedmann Angeli:

Com certeza. Hoje eu gosto de pensar na ferroptose não como uma única via celular, mas como um processo biológico que envolve diferentes mecanismos de reparo de danos em lipídios e membranas celulares.

Durante muito tempo, estudamos esse fenômeno de uma forma mais global, assumindo que os mesmos mecanismos de proteção atuavam de maneira semelhante em todas as partes da célula. Mas ainda não sabemos até que ponto esses processos são compartimentalizados.

Uma das grandes questões em aberto é entender se diferentes organelas, como mitocôndrias e retículo endoplasmático, possuem mecanismos próprios para lidar com esses danos. Também queremos compreender melhor se a composição dos lipídios em cada uma dessas estruturas influencia sua sensibilidade à ferroptose.

Acho que o campo está caminhando para uma visão mais detalhada desse processo. Em vez de enxergar a ferroptose como um único mecanismo, começamos a entendê-la como um grande guarda-chuva que engloba diferentes formas de dano e reparo de lipídios dentro da célula.

A próxima fronteira do conhecimento é justamente entender como esses processos acontecem em nível subcelular e qual é o papel de cada compartimento celular nessa resposta.

Olhar Digital: Quais são os próximos passos da pesquisa?

José Pedro Friedmann Angeli:

O principal foco do grupo agora é desenvolver agentes farmacológicos capazes de mimetizar um estado de deficiência de riboflavina nas células.

Hoje, nosso maior interesse é identificar inibidores dos transportadores de riboflavina, que são as proteínas responsáveis pela entrada da vitamina B2 nas células. Já temos algumas moléculas com essa capacidade e estamos trabalhando para melhorar suas propriedades farmacológicas.

O próximo passo é tornar essas moléculas adequadas para testes em sistemas vivos e continuar a validação desse conceito em diferentes modelos experimentais.

Também queremos entender melhor o impacto desses transportadores em diferentes tipos de tumores e em modelos guiados por diferentes oncogenes. A ideia é avaliar se bloquear a entrada da riboflavina realmente pode reproduzir a diminuição da atividade da FSP1 observada em nossos estudos.

O que buscamos agora é reunir evidências de que essa estratégia pode ter um efeito antitumoral em alguns dos modelos em que já existem indícios de que a inibição desse mecanismo possa ser benéfica.

Do Paraná à Alemanha

Olhar Digital: Como foi sua trajetória até chegar à Universidade de Würzburg?

José Pedro Friedmann Angeli:

Sou de Londrina, no Paraná, e me formei em Biologia na Universidade Estadual de Londrina. Na graduação, trabalhava na área de genética toxicológica e foi nesse período que comecei a me interessar pelo estudo de radicais livres.

Depois fui para o Instituto de Química da USP, onde passei a atuar em grupos especializados em processos redox e radicais livres. Foi lá que comecei a aprofundar meu interesse pelos danos causados aos lipídios e pelas consequências biológicas desses processos.

No final do doutorado, decidi me mudar para a Alemanha porque havia um grupo que havia desenvolvido um modelo experimental muito interessante para estudar danos lipídicos de forma fisiológica. Consegui uma bolsa da Fundação Alexander von Humboldt e vim para o país em 2012.

Trabalhei durante seis anos no Helmholtz Center, em Munique, período em que comecei a desenvolver minhas próprias linhas de pesquisa. Em 2018, surgiu a oportunidade de assumir uma posição como pesquisador independente na Universidade de Würzburg e estabelecer meu próprio laboratório.

Desde então, meu grupo trabalha não apenas com ferroptose, mas também com dependências metabólicas relevantes para células tumorais, sempre com o objetivo de compreender melhor esses mecanismos e, eventualmente, contribuir para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas.

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